درمان جایگزینی هورمونی ( HRT )قسمت 1

[smn_mrkz]

درمان جایگزینی هورمونی ( HRT )قسمت 1
از بزرگترین نگرانی ها در زنانی که بعد از یائسگی به آن ها درمان جایگزینی هورمونی ( HRT ) توصیه می گردد، ارتباط بین استفاده از هورمون و کانسر پستان می باشد. در بررسی Woman’s Health Initiative (WHI)، نتایج آزمایش ترکیب استروژن ـ پروژسترون، یک آزمایش کنترل شده و تصادفی، با خطر بالای کانسر پستان که در خیلی از بررسی های دیگر دیده شده است، سازگار است1. اما در آزمایش WHI از استروژن تنها، در گروه هایی که استروژن مصرف می کردند در مقایسه با گروه پلاسبو، خطر کانسر پستان افزایشی نیافت.
هورمون های درون زاد و خطر کانسر پستان -پشتیبانی براي نقش ERT در کانسر پستان از یک سری بررسی ناشی می گردد؛ این بررسی ها پیشنهاد می کنند: «در معرض قرار گرفتن طولانی مدت و غلظت های بالای استروژن درون زاد، خطر کانسر پستان را افزایش مي دهند.». این ريسك فاکتورها شامل فاکتورهای زایشی، غلظت استروژن سرم و نشانگرهای جانشین برای افزایش در معرض استروژن بودن می باشند.
فاکتورهای زایشی ـ فاکتورهای خطر زايشي كه منعکس کننده ي مدت زمان مواجهه ی هورمون هاي اندوژنوس هستند (مانند پاریته، سن يایسگي و سن منارك) در خطر کانسر پستان تاثیر مي گذارند.
يك آنالیز از Nurses Health study در 91523 زن ـ این زنان براي 14 سال پیگیری مي شدند و 234 کانسر پستان را تجربه نمودند ـ پیدا نمود كه سن مادر هم در اولین زایش و هم در زایش هاي بعدی در بروز کانسر پستان تاثیر مي گذارند2 . اگر اولین حاملگی در سن 20 سالگی بود، بروز تجمعی کانسر پستان تا سن 70 سالگی در زنان زايشي در برابر زنان نولي پار، 20 درصد کمتر؛ اگر اولین حاملگی در سن 25 سالگی بود، 10 درصد کمتر و اگر اولین حاملگی در سن 35 سالگی بود 5 درصد بیشتر بود.
اثر حفاظتی زودرس در برابر حاملگی دیررس ممکن است، این گونه توضیح داده شود؛ اولین حاملگی با افتراق نهايي سلول هاي پستانی و با سيكل سلولی طولانی تر همراه می شود كه زمان بیشتری براي ترمیم DNA مي دهد3. به دلیل تحريك پروليفراتیو اضافی بر روي سلول هاي پستان كه قبلا تحريك بر روي آن ها آغاز شده است و در مرحله ی پایانی نمو هستند و شاید بیشتر تمایل به تخریب سلولی دارند، گمان مي شود، سن بالا در اولین حاملگی خطر بیشتری را نسبت به نولي پار بودن دارا باشد.
يایسگي زودرس با کاهش خطر سرطان پستان همراه است . براي هر سال افزایش در سن يایسگي، خطر نسبی کانسر پستان تقریبا 3 % افزایش مي یابد4.
در یک گزارش، سن منارک يك ريسك فاکتور براي کانسر پستان هم در زنان پیش از يایسگي و هم در زنان پس از يایسگي است . يك تاخیر دو ساله در شروع منارک با % 10 کاهش در خطر پستان همراه است5.
غلظت هاي استروژن سرم ـ تنها تعدادی از بررسی هاي آینده نگر ارتباط بین غلظت استروژن سرم و خطر کانسر پستان را آزموده اند. هدایت کردن این تلاش ها به خاطر تفاوت هاي بین و درون فردیِ غلظت هاي هورمونی و دشواری هاي اندازه گيري، دشوار است. يك گزارش از نه بررسی آینده نگر ـ در 663 زني كه سرطان پستان پیشرفته داشتند و 1765 زني كه کانسر نداشتند ـ داده هاي فردی را بازبینی نمود6. در مقایسه با آنهايی كه کمترین مقدار پلاسمايي توتال یا آزاد استراديول دارند، زنانی كه افزایش غلظت دارند، دارای افزایش پیش رونده در خطر کانسر پستان مي باشند. به طور گذشته نگر خطرهای نسبی براي آنهايی كه بالاترین غلظت پلاسما توتال و آزاد استراديول را دارند، به ترتیب 2% (95 percent CI 1.47 to 2.71) و 2.58% (95 percent CI 1.76 to 3.78) بودند.
روشن نیست کدام قسمت استروژن (مانند؛ استراديول توتال، استرون، استراديول آزاد ) بهترین پیش بيني کننده ي خطر اســت8-6. يك بررسی case-cohort آینده نگر، پیشنهاد كرد: « قوي ترین ارتباط بین غلظت هورمون سرم و کانسر پستان در استراديول فراهم زي (آزاد) وجود دارد.»7. زنان با بالاترین میانگین غلظت استراديول آزاد (6.83 pmol/L or higher) 3.6 برابر خطر بیشتری را براي کانسر پستان، نسبت به زنانی كه کمترین میانگین (less than 2.20 pmol/L) را دارند، دارا مي باشند. این ارتباط از سن، BMI و ريسك فاکتورهای معمول دیگر براي کانسر پستان، مستقل است. بیشتر از نیمی از آزمایشگاه هاي بالینی نمي توانند، غلظت استراديول سرمي را در محدوده هاي پايين تر ردیابی، با دقت كافي، اندازه گيري کنند. بنابراین، ما در بالین، استفاده از اندازه گيري استراديول سرمي برای پیش بینی خطر کانسر، توصیه نمي كنيم.
تعداد زیادی فاکتورهای ژنتیكي وجود دارند كه سنتز استروژن، حساسیت بافت پستان به استروژن و كاتابوليسم استروژن را تحت تاثیر قرار مي دهند9. این فاکتورها زیر بررسی هستند و سرانجام ممکن است، اختلاف هاي موجود در مواجهه تجعمي فردی را به استروژن درون زاد و متابوليت هايش و در پایان اثر بر خطر کانسر پستان را شرح دهند.
ماركرهاي جانشین براي افزایش مواجهه با استروژن ـ گواه پشتیبان دیگر پیوند بین استروژن و کانسر پستان، از بررسی هايی گرفته شده است كه دریافته اند؛ ماركرهاي جانشین براي مواجهه استروژن، (مانند؛ دانسیته ي استخوانی و دانسیته ي بافت پستانی در ماموگرافی) به کانسر پستان مربوط مي شوند.
دانسیته ي استخوانی ـ زنان یایسه (Postmenopausal) با افزایش دانستيه ي استخوانی، برای پیشرفت کانسر پستان نسبت به آنهايی كه دانستيه ي استخوانی کمتری دارند، خطر بیشتری را دارا مي باشند. این موضوع در يك بررسی از بیش از 6800 زن 68 ساله و بزرگتر ـ آنها به طور متوسط3.2سال پیگیری مي شدند ـ نشان داده شده است؛ به ازاي هر یک افزایش انحراف استاندارد در دانستيه ي معدنی استخوانی، خطر کانسر پستان 30 تا 50 درصد بیشتر بود10.
دست کم در یک بخش، این ارتباط مي توانست با مواجهه ی تجعمي به استروژن، شرح داده شود. زنان با بیشترین مواجهه با استروژن انتظار مي رفت كه توده ي استخوانی بیشتر و ريسك بیشتری براي کانسر پستان داشته باشند. به عبارت دیگر، زنان دارای بالاترین ريسك براي استئوپروز ممکن است، دارای خطر كمتري براي کانسر پستان به خاطر درجه ي كمتر مواجهه با استروژن باشند. بنابراین، بررسی هاي درمان جایگزینی استروژن در زنان مبتلا به استئوپروز، ممکن است خطر کانسر پستان را که این خطر کانسر پستان امکان دارد، با ERT در همه زنان همراه باشد، دست كم بگیرند.
دانستيه ي ماموگرافی ـ افزایش ماموگرافی با بروز کانسر پستان بیشتری همراه است (12 و 11). در ميان زنان پیش از يایسگي در Breast Cancer Detection Demonstration Project، زنان با دانستيه ي ماموگرافيکي كه بیشتر از 75 % پستان را اشتغال مي كند، 3.8 برابر افزایش خطر کانسر پستان را در مقایسه با آن هايی كه دانسیته ي پستانی قابل مشاهده نداشتند، دارا بودند؛ خطر نسبی در زنان پیش از يایسگي 5.8 بود (13). عموما روش استانداری براي توصیف دانسیته ي پستانی وجود ندارد. بنابراین، کاربرد هاي بالینی این اطلاعات محدود شده است.
پنداشته مي شود كه در پستان ERT فرآیندِ قهقراييِ به دنبالِ منوپوز را باز مي دارد. ( 15 و 14 ). دانسیته ي پستانی با آغاز ERT افزایش و با توقف ERT کاهش مي یابد (16 ). علي رغم افزایش بالقوه ي خطر کانسر پستان، افزایش دانسیته ي پستانی ممکن است تشخیص کانسر پستان را دشوار تر سازد (14 ).
چاقی و افزایش وزن ـ چاقی و افزایش وزن بر خطر کانسر پستان در زنان پره منوپوزال و پست منوپوزال اثرات متفاوتی دارد كه در يك گزارش به وسیله ي یافته هاي زیر نشان داده شده است:
پیش از منوپوز، چاقی معمول (BMI >26 kg/m2) با بروز كمتر کانسر پستان (اگر چه نه مورتالیتی) همراه شد. چاقی غلظت سرمي پروژسترون و استراديول را در زنان پره منوپوزال به خاطر افزایش فراوانی عدم تخمگذاري کاهش مي دهد. بنابراین، براي بافت هاي هدف مانند پستان گردش کمتر استروژن در دسترس است.
افزایش وزن بعد از سن 18 سالگی با کانسر پستان بعد از منوپوز ـ اما نه قبل از منوپوز ـ همراه شد. در زنان پست منوپوزال كه هرگزERT دریافت نکرده اند، این همراهی بسیار نیرومند بود. در مقایسه با زنان با کمترین افزایش وزن، خطر نسبی پیشرفت کانسر پستان، اگر وزن آن ها 10 تا 20 كيلوگرم زیاد شده بود، 1.6 بود و اگر بیشتر از 20 كيلوگرم زیاد شده بود، 2 بود. برعکس، در ميان زنانی كه استروژن گرفتند، آنهايی كه افزایش وزن داشتند، افزایش خطر کانسر پستان نداشتند.
چاقی بر متابولیسم استروژن بسته به شرایط منوپوزال زنان اثرات متفاوتی دارد. در زنان پره منوپوزال، ايــن استراديول سرمي (اما نه استرون) را به علت افزایش عدم تخمک گذاری پايين مي آورد. در زنان پست منوپوز، چاقی، تبدیل محیطی آتدروژن به استروژن را كه اساسا در بافت چربی رخ مي دهد، افزایش مي دهد. براي مانند، متوسط غلظت استراديول در ميان زنان با BMI كمتر از 21 kg/m2 ، 4.7 pg/mL بود اما در ميان زنان با BMI بیشتر یا برابر با 29 kg/m2 برابر با 10.0 pg/mL بود. وزن گيري، خطر کانسر پستان در زنان پست منوپوزال را كه ERT دریافت نکرده اند، افزایش مي دهد.
داده هاي اپيدميولوژيك در درمان جایگزینی هورمونی و کانسر پستان ـ گواه ارتباط کانسر پستان و ERT با افزایش پیوسته ي در مصرف ERT قوي تر و قاطع تر شده است.

 

[smn_mrkz]

بررسی هاي اپيدميولوژيك ـ اگرچه نتیجه های بررسی هاي غير اتفاقی ناسازگار هستند [24-29]؛ چندین متاآناليز، افزایش خطر کانسر پستان را در زنانی كه ERT دریافت مي كنند، آشکار کرده است (جدول یک) [30-32]. بنابراین، آنالیز دوباره ي داده هاي اصلی از 51 بررسی اپيدميولوژيك كه 52705 زن را با کانسر پستان و 108411 زن را بدون کانسر پستان مقایسه مي كرد، نشان داد كه براي هر سال كه يك زن از هورمون هاي پست منوپوزال استفاده مي كند ، خطر کانسر پستان 2.3% افزایش مي یابد [33].
تعدادی از سوگرایی هاي (bias) بالقوه در بررسی هاي اپيدميولوژيك در ريسك کانسر پستان در ارتباط با ERT ممکن است، موجب تخمین پايين یا تخمین بالا گردند. سوگرایی هايی كه ممکن است، منتهی به تخمین پايين خطر گردند، شامل این موارد هستند:
زنان با سمپتوم هاي منوپوزال به نظر مي رسد نسبت به آن هايی كه سمپتوم ندارند دارای غلظت استروژن سرمي کمتری در منوپوز هستند [34]. بعلاوه، زنانی كه درمانERT را انتخاب مي كنند، نسبت به زنانی كه درمان هورمونی نمي شوند، تراکم استخوان كمتري دارند [35]. همچنین، زنانی كه تحت درمان ERT هستند، ريسك پايين تري براي ابتلا به کانسر پستان در زمان يایسگي دارند.
در مطالعات اپيدميولوژيك، زنانی كه به مدت طولانی درمان استروژني دریافت كرده اند، در مقایسه با كساني كه هورمون را براي مدت کوتاه مصرف كرده اند، زودتر یایسه مي شوند و بنابراین، در ريسك كمتري براي ابتلا کانسر پستان قرار مي گیرند [36].
سوگرایی ها و اختلافاتي كه ريسك هاي گزارش شده را تحت تاثیر قرار مي دهد:
زنانی كه درمان ERT مي شوند، معمولا از طبقات اجتماعی ـ اقتصادی بالاتر بوده و مصرف الکل بیشتری داشته اند كه این ها، علل با لا رفتن ريسك کانسر پستان مي باشد [37].
زنانی كه ERT مي شوند احتمال دارد كه دفعات زیادتری ماموگرافی داشته باشند و بنابراین، کانسر هاي گزارش شده در آنها بیشتر باشد.
فاکتورهای اخیر در مطالعات اپيدميولوژيك به راحتی قابل کنترل هستند و براي ایجاد يك توازن، نتایج معکوس ERT در کانسر پستان به عنوان يك عامل زمینه ای در مطالعات به منظور مقایسه با افرادی كه استفاده نمي كنند، مورد توجه قرار مي گیرد.
آغاز بهداشتی زنان ـ محدودیت هاي مطالعه های اپيدميولوژيك در بررسی های آینده نگر و تصادفیِ درمان تركيبي استروژن ـ پروژسترون در مقایسه با پلاسبو که بر روي 6000 زن توسط Women's Health Initiative (WHI) انجام گرفت، غلبه یافتند [38].
ريسك کانسر پستان تهاجمی در هنگام درمان با هورمون تركيبي، به طور متوسط در طی 5.2 سال بررسی، به طور قابل توجهي افزایش یافت (شکل یک).
دوره ی مصرف ـ ريسك کانسر پستان به نظر نمي رسد در زنانی كه هورمون درمانی را برای مدت کمتر از 5 سال مصرف كرده اند، افزایش دهد [31,33] و بنابراین، ريسك کانسر با افزایش مدت زنان درمان، افزایش مي یابد [32] . آنالیزها به این نتیجه رسیدند كه ريسك نسبی رشد کانسر پستان در زنان مصرف کنند ی هورمون درمانی جدید و زنانی كه به مدت طولانی يعني بیش از 5 سال مصرف داشته اند، در مقایسه با كساني كه مصرف کننده ی هورمون درمانی نبودند، بیشتر و در حدود 1.35 بود (شکل 2) [33. یک طرح زمانی مشابه در WHI مورد توجه قرار گرفت (شکل یک) [38]، اگرچه، افزایش خطر پس از تنها سه سال در زنانی که قبلا داروهای هورمونی منوپوزال دریافت کرده بودند، دیده شد12154468.
از دیدگاه زنان، نکته اساسی ريسك قطعی و قابل استناد رشد کانسر پستان است . برپایه ی داده ها، از هر 1000 زني كه تحت درمان با هورمون در سن 50 سالگی قرار می گیرند و از این درمان ها نیز به مدت 10 تا 15 سال استفاده می کنند، 6 تا 12 مورد اضافی در کانسر پستان قابل انتظار است [36]. همانطور كه در WHI اشاره شد، 8 مورد اضافی در 10 هزار مورد در سال با میانگین 5.2 سال وجود داشتند [38].
بررسی بهداشتی پرستاران افزایش خطر کانسر پستان را تنها در زنانی كه به تازگی درمان ERT می گرفتند، گزارش كرد؛ خطر کانسر پستان در مصرف کننده های قبلی مشابه زنانی بود كه هرگز مصرف هورمون نداشته بودند [24]. در آنالیز تركيبيِ بررسی هایِ اپيدميولوژيك نشان داده شد؛ زنانی كه HRT را قبلا به مدت بیش از 5 سال قطع كرده اند، در مقایسه با كساني كه مصرف نداشته اند ـ علي رغم مدت زمان مصرف HRT ـ دارای ريسك بالا نمي باشند [33]. اگرچه داده های كافي در مورد كساني كه در گذشته مصرف طولانی مدت داشته اند، وجود ندارد، اما، همچنان ريسك در مورد آن هایی که به مدت طولانی و كافي مصرف كرده اند ، وجود دارد.
Effect of progestin ـ خیلی از بررسی های اپيدميولوژيك آغازین، استفاده كنندگان هورمون تركيبي و استروژني تنها را با هم گروه بندی کرده بودند. بیشتر بررسی هایی که بین این گروه ها افتراق گذاشته اند، از افزایش خطر كانسر پستان در افرادي كه درمان ترکیبی [28] در مقایسه با افرادی که استروژن تنها [24,39-41] دریافت کرده اند، خبر داده اند. در آنالیز اپیدمیولوژیک ترکیبی، درمان با استروژن به اضافه ی پروژستين در مقایسه ی با استروژن تنها (relative risk 1.53 and 1.34, respectively) در ريسك بالاتری از کانسر پستان قرار دارد [33]. هر گونه افزایش ريسك به نظر مي رسد به طور اوليه به استفاده ی تازه یا گذشته ی بيمار محدود شود و یکراست از دوره ی مصرف ناشی می شود 40.
پروژستين ممکن است، باعث افزایش تقسیم سلولی در بافت پستان، و بدان وسیله موجب تجمع اشتباهات DNA گردد که سرانجام به کانسر پستان یا پرولیفراسیون سلول های بدخیم مي گردد [36]. پشتیبانی براي این هایپوتز از آن دیدگاه ناشی می شود كه فعالیت پروليفرايتو کانسر پستان در زنان پره منوپوزال در دوره ی فاز لوته آل چرخه ی قاعدگی ـ زماني كه ترشح پروژسترون افزایش مي یابد ـ بیشتر است(شکل 3) [42]. بعلاوه، در مقایسه با زنانی كه با استروژن تنها درمان شده اند؛ زنان با درمان ترکیبی افزایش دانسیته ی بیشتری را در ماموگرافی ها [16] و پرولیفراسیون سلولی بیشتری را در بیوپسی های پستانی خوش خیم [43] نشان داده اند.
در مطالعات بعدی، پرولیفراسیون پستان در واحد لوبولار ـ مجرایی انتهایی، جايی كه بیشتر کانسرهای پستان در آنجا رشد مي یابند، دیده شده است. اما، بررسی های آزمایشگاهی [44] و محیط زنده [45] (in vivo & in vitro studies) اثرهای متفاوت پروژسترون بر پرولیفراسیون سلولی پستان یافته اند.
زنان با تاریخچه ی خانوادگی کانسر ـ تاریخچه ي خانوادگی کانسر پستان يك ريسك فاکتور مهم است. يك متاآناليز دریافت كرد كه ERT و تاریخچه ي خانوادگی مثبت، ريسك فاکتورهای همكاري کننده (synergistic risk factors) بودند [31؛ زنان با هر دو ویژگی خطر نسبی 3.4 براي کانسر پستان داشتند. اما، در بررسی های دیگر، زنان با تاریخچه ي خانوادگی مثبت و دریافت ERT ، خطر افزوده ی کانسر پستان را نداشتند [46].
بررسي بهداشتي پرستاران (The Nurses' Health Study) دریافت که منافع مرگ آور در بیماران مصرف کننده ی ERT در زنانی پایدار شد که تاریخچه ي مثبت خانوادگی کانسر پستان ( مادر یا خواهر ) داشتند [48]. در این گروه، خطر نسبی همه ي علل مرگ در مقایسه ي با آن هايي كه استروژن مصرف نمي کردند 0.65 بود. بعلاوه، یك آزمون تصادفی از بیش از 41000 زن كه سن بین 55 تا 69 سال داشتند، نشان داد كه خطر کانسر پستان بین زنانی كه ERT مصرف مي کردند و تاریخچه ي خانوادگی بیماری را دارند و زنانی كه ERT مصرف نمي کردند، از نظر آماری اختلافی وجود نداشت [46].
در حقیقت « نخست، آسیب نزن،»؛ برخی گروه ها توصیه كرده اند كه زنان با تاریخچه ي خانوادگی کانسر پستان از ERT اجتناب نمایند [49].. کالج آمريكايي پزشکان، براي مانند، در زنان با تاریخچه ي خانوادگی کانسر پستان، ERT را توصیه نمي کنند [50].
همانگونه، گواه اپيدميولوژيكيِ موجود پیشنهاد مي كند كه اهمیت خطری كه به مصرف ERT داده شده است، در زنان با و بدون تاریخچه ي خانوادگی کانسر پستان مشابه است [46,51. اما، هم اکنون، زنان با يك تاریخچه ي خانوادگی مثبت خطر پايه اي بالاتری از زنان بدون تاریخچه ي خانوادگی مثبت دارند و همچنین ممکن است، در باره ي رفتارهايي كه خطر کانسر پستان شان را تغییر می دهند، بیشتر نگران باشند52,53.